Nosso imprescindível exossomo

Esquema do complexo exossômico

Esquema do complexo exossômico

 

 

 

Em qualquer escritório encontra-se máquinas trituradoras de papel, afim de eliminar folhas, cópias e todo excesso de papelada, afim de não causar desorganização, confusão com papeis não mais necessários e acúmulo de sujeira. Interessante saber que nossas células, sim, cada umas das 100 trilhões que compõem nosso corpo, possuem algo similar (só que mais avançado)!

 

Nossos genes são responsáveis por produzirem todas as proteínas usadas pelo organismo, e o fazem quando são ativadas (sim, igual um interruptor, máquina qualquer, genes precisam ser ativados/desativados, afim de não produzirem proteínas em excesso, algo que pode ser perigoso para o organismo… Um exemplo disso ocorre quando há atividade excessiva do gene EIF4E, que codifica a proteína eIF4E (Eukaryotic translation initiation factor 4E [fator iniciador de tradução eucariótico 4E]), que auxilia na síntese proteica ao se ligar a um mRNA e guiá-lo até o ribossomo, onde ocorre a confecção da proteína. Superatividade desse gene leva ao autismo (assim como mutações no gene FMR1, entre outras) , e sinalização neuronal anormal, como estudos em ratos demonstraram, assim também como em casos de síndrome do X frágil, também conhecida como síndrome de Martin & Bell (que é uma forma de autismo também)… Interessante que esse regulador da síntese proteica também precisa de um regulador, 4E-BP2, proteína codificada pelo gene EIF4EBP2, que mantém a atividade do gene EIF4E em constante checagem…  Mistério imaginar como possa a evolução ter lidado e solucionado todos esses problemas… (fonte: SFARI)) por diversos fatores transcritores, que são então copiadas pelos mRNAs, que são traduzidos pelos ribossomos. Obviamente, um bocado de mRNA e outros RNAs são constantemente produzidos pelas células, e isso, aliado ao acúmulo de RNAs defeituosas e/ou inutilizadas, pode representar um grande problema para o organismo. Como pode-se ler neste trecho de um artigo do ScienceDaily (que será a base deste post):

 

“Any errors that occur during the synthesis of RNA molecules or unwanted accumulation of RNAs can be damaging to the cell. The elimination of defective RNAs or of RNAs that are no longer needed are therefore key steps in the metabolism of a cell”

“Quaisquer erros ocorridos durante a síntese de moléculas de RNA ou indesejado acúmulo das mesmas pode ser danoso para a célula. A eliminação de RNAs defectivos ou não mais necessários é portanto um ponto chave no metabolismo celular.”

 

E é aí que entra em cena nosso querido (e vital) exossomo, que segundo este link da FAPESP “é um complexo formado por onze subunidades protéicas, que está presente em archaea e eucariotos, tem atividade de RNase exonucleolítica e está envolvido em processamento e degradação de todos os tipos de RNA.” Pode ser encontrado tanto no núcleo celular quanto no citoplasma, e também é responsável por ajudar na maturação, aprimoramento de diversos RNAs recém-sintetizados (como tRNA, snRNA, snoRNA, . este vídeo abaixo contém uma animação gráfica tridimensional do tal complexo:

 

 

 

 

No artigo em questão do ScienceDaily (cujo original foi lançado pelo Instituto Max Planck de Bioquímica, e publicado na Nature (DOI:10.1038/nature11870)), a pesquisadora Debora Makino, junto com Elena Conti e Marc Baumgärtner, finalmente conseguiram obter imagens em resolução à nível atômico, e assim, poderem compreender melhor a estrutura e funcionamento do exossomo. Sobre a estrutura do  mesmo, Debora escreve:

“It is quite an elaborate machine: the exosome complex forms a hollow barrel formed by nine different proteins through which RNA molecules are threaded to reach a tenth protein, the catalytic subunit that then shreds the RNA into pieces,”

“É uma máquina bem elaborada: o complexo exossômico forma um “barril” oco composto por nove diferentes proteínas pelo qual as moléculas de RNA são “enroscadas” até atingir uma 10ª proteína, a subunidade catalítica que por conseguinte tritura o RNA em pedaços.”

 

O barril é essencial ao processo pois ele auxilia no desenrolamento do RNA, o que facilita sua decomposição (sendo quebrado em moléculas simples, que podem ser então reutilizadas). O artigo aponta também o fato do exossomo ser encontrado tanto em organismos eucariontes quanto em bactérias e arqueobatérias, e apesar de diferenças nas reações químicas durante a decomposição do RNA  de cada grupo, a estrutura e método de canalização das moléculas é similar, e parecido inclusive com o modus operandi do proteassomo, cujo papel é triturar, degradar proteínas defeituosas e indesejadas, um papel tão fundamental quanto o do exossomo… Mas, para os proponentes da evolução, eu deixei por último a seguinte afirmação da própria Debora, que não é ninguém menos que uma pesquisadora renomada com pós-doutorado, diga-se de passagem:

 

“Cells lacking any of the ten proteins do not survive and this shows that not only the catalytic subunit but also the entire barrel is critical for the function of the exosome,”

Em bom português:

Células faltando qualquer (uma) das dez proteínas não sobrevive, e isto demonstra que não apenas a subunidade catalítica como também o barril inteiro são críticos (essenciais) para o funcionamento do exossomo”.

 

Agora é só ficar no aguardo das explicações de evolucionistas sobre como esses dados fatores podem ser satisfatoriamente elucidados pela alegação de origem através de mecanismos lentos, randômicos, não-guiados, incluindo acúmulo de mutações, que é como a evolução funciona (bem, pelo menos é uma das supostas maneiras, afinal, cada pesquisador lança uma afirmação diferente, quando confrontados com dados substanciais contraditórios a sua teoria). Ah sim, não bastando o dilema apresentado pela intrincada estrutura do complexo, ainda tem outros fatores a se levar em conta: evolucionistas precisam ao mesmo lidar com a necessidade da “marcação” dos RNAs destinados à maturação ou trituração, isto é, nosso organismo tem mecanismos moleculares para marcar as moléculas que serão processadas pelo exossomo (pois de nada adiantaria criar uma máquina de triturar se os objetos a serem especificamente triturados não poderem ser devidamente direcionados e transportados até a máquina…), além de adereçarem a variada regulagem do exossomo em cada um dos diferentes compartimentos celulares.

 

Mutações no EXOSC3 e patologias

 

Em um artigo da Nature de 2011, foi reportado a descoberta de doenças causadas por mutações recessivas e nocaute do gene EXOSC3 (encoding exosome component 3) humano (e no exosc3 de peixes-zebra {danio rerio}), incluindo doenças neuronais motoras em crianças, atrofia cerebelar, microcefalia progressiva e desenvolvimento atrofiado, ligado a hipoplasia pontocerebelar tipo 1, além de mal desenvolvimento embriônico em embriões do peixe-zebra, entre outras…

Isso vem a colaborar com o fato real sobre as mutações, longe de serem a matéria-prima da evolução (como outro artigo da Nature alega- Leia a refutação a esse artigo feito pelo ICR (Institute for Creation Research) aqui), mutações são um potencial risco para a vida.

 

 

Dis3-like 1: Uma exorribonuclease associada com o exossomo humano

 

Outro artigo revisado por pares (baseado em experimentos reais e não em mera teorética especulativa…) apresentou estudos relacionados a essa exorribonuclease (hDis3L1 em humanos), homóloga à proteína  Dis3 encontrada em bactérias da espécie Saccharomyces cerevisiae. Em sua introdução, o artigo retrata a importância dos RNAs, e de sua apropriada regulação, maturação:

 

“RNA is one of the most fundamental and versatile biomolecules present in the cell, with many different functions, including the translation of genetic information into proteins, the replication of DNA and structural functions in large complexes. Perhaps one of the important features, which accounts for the diverse biological functions that can be performed by RNA, is the fact that it can be heavily modified after synthesis of the original precursors. As such, proper maturation of RNA molecules is of crucial importance for its function and can involve many different steps, such as splicing, polyadenylation, capping, as well as cleavage and/or trimming by endo- and exoribonucleases.”

“RNA é uma das mais fundamentais e versáteis biomoléculas presentes em células, com as mais diversas funções, incluindo a tradução de informação genética em proteínas, replicação do DNA e funções estruturais em enormes complexos. Talvez um dos fundamentais atributos, responsável pelas diversas funções que podem ser executadas pelo RNA é o fato de este poder ser fortemente modificado após a síntese de seus originais precursores. Dessa forma, adequada maturação dos RNAs é de crucial importância para seu funcionamento e pode envolver muitas e diversas etapas, como o splicing, poliadenilação, nivelamento, bem como por clivagem e/ou por “poda”, pelas endo e exorribonucleases”.

 

Vistes? Não basta produzir RNA, tem de controlar estritamente seu acabamento, composição, afim de garantir execução apropriada de cada um de suas respectivas funções. É aí que entra em cena máquinas como exossomo e associados. Em leveduras encontraram a proteína Dis3 (também conhecida como  Rrp44), pertencente à família RNase R, mostrada como essencial para a atividade exossômica. Em seres humanos e outros eucariontes, existem três genes homologos à Dis3 do fungo : Dis3, Dis3-like exonuclease 1 (Dis3L1) e Dis3-like exonuclease 2 (Dis3L2), dos quais, apenas a segunda foi mostrada interagir com o exossomo. Esse estudo já deu relances sobre como a Dis3L1 colabora com o exossomo na degradação de certos RNAs, e certamente futuros estudos revelarão ainda mais componentes associados a esse já complexo emaranhado molecular.

 

Embora não trabalhe exatamente em conjunto com o exossomo, o gene DIS3L2 parece ser evolvido criticamente no metabolismo de RNA e na regulação do crescimento e divisão celular. E, novidade do dia, mutações germinativas (germ-line) no mesmo são responsáveis por causa síndrome de Perlman e suscetibilidade a tumores de Wilms (nefroblastoma).

 

 

Conclusão

 

 

Não há muito o que se acrescentar, os fatos são claros, a necessidade da composição completa do exossomo aliada a n fatores como marcação dos RNAs-alvo, exorribonucleases auxiliares entre outros põe em xeque a teoria cogitada por Darwin a mais de 150 anos atrás (e portanto, numa época que nada se sabia desses fatores biomoleculares, genéticos, celulares…), e, apesar do que seus proponentes insinuam, a T.E. esta cada dia mais longe de ser considerada como uma certeza científica. Não à toa, o número de dissidentes graduados da mesma somente cresce, como pode-se conferir no site http://www.dissentfromdarwin.org/, no botão “download the list”, que dá acesso a um PDF com mais de 600 nomes de cientistas e pesquisadores com PhD nas mais diversas áreas.

 

 

Fontes:

 

 

Emanuela Santini et al “Exaggerated Translation Causes Synaptic and Behavioral Aberrations Associated with Autism” Published online 2012 December 23. DOI: 10.1038/nature11782.

EIF4E gene: http://en.wikipedia.org/wiki/EIF4E

Síndrome do X frágil: http://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_do_X_fr%C3%A1gil

 Jessica Wright, Molecular mechanisms: Study links excess protein to autism“-  20 February 2013- SFARI http://sfari.org/news-and-opinion/in-brief/2013/molecular-mechanisms-study-links-excess-protein-to-autism

Macromolecular Shredder for RNA: Researchers Unravel the Structure of the Machinery for RNA Disposal” ScienceDaily <http://www.sciencedaily.com/releases/2013/02/130204094606.htm>

Debora Lika Makino, Marc Baumgärtner, Elena Conti. Crystal structure of an RNA-bound 11-subunit eukaryotic exosome complex. Nature, 2013; DOI:10.1038/nature11870

Caracterização bioquímica e estrutural das interações do exossomo de levedura com proteínas reguladoras com proteínas reguladoras de sua atividade” Fernando Alexis Gonzales Zubiate- FAPESP

Joel L. Carlin “Mutations Are the Raw Materials of Evolution” Nature Education Knowledge 3(10):10 <http://www.nature.com/scitable/knowledge/library/mutations-are-the-raw-materials-of-evolution-17395346>

Wan J, Yourshaw M et al. “Mutations in the RNA exosome component gene EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia and spinal motor neuron degeneration.” Nature Genetics doi:10.1038/ng.2254 15 December 2011

Raymond H J Staals, Alfred W Bronkhorst, Geurt Schilders et al “Dis3-like 1: a novel exoribonuclease associated with the human exosome” EMBO J. 2010 July 21; 29(14): 2358–2367. Published online 2010 June 8.doi: 10.1038/emboj.2010.122

Astuti D, Morris MR, Cooper WN, Staals RH et al. Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet. 2012 Feb 5;44(3):277-84. doi: 10.1038/ng.1071.

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