Fatos fascinantes durante a gestação

 

 

 

Gestação, um dos processos mais extraordinários da vida, não é? À primeira vista parece um processo “simples”, porém, uma olhada mais profunda revelará que tal processo seria impossível de ocorrer sem a devida e minuciosa regulação de diversos fatores do organismo feminino, durante os nove meses de gravidez! Primeiro de tudo, se não fosse por certos detalhes e modificações no organismo das fêmeas, elas nunca engravidariam, e ninguém estaria aqui hoje para ler este post… Se a acidez das secreções vaginais não for devidamente regulada, os espermatozoides serão todos aniquilados. 1

Contradição, não é? O sistema responsável por garantir a vida da mulher, poderia, sem as soluções dadas pelo próprio organismo, causar a morte instantânea de seus filhos. Mas tem outra aparente contradição durante a gestação, que nós trataremos agora.

 

 

Progesterona, colesterol e o feto

 

 

Além da acidez vaginal, os espermatozoides correm outro risco: o sistema imunológico da mulher. Assim como um transplante de órgão pode facilmente causar rejeição por parte do corpo receptor, onde o sistema imunológico, detectando o órgão como um corpo estranho, não pertencente ao organismo do transplantado, começa a atacá-lo incessantemente; o mesmo pode ocorrer igualmente contra os espermatozoides a caminho do útero. Por isso, em prol da reprodução, o organismo feminino, durante o período de ovulação e fase inicial da gravidez, aumenta os níveis do hormônio progesterona, que entre outras funções, envia sinais que reduzem a atuação do sistema imunológico, de maneira a garantir a sobrevivência dos gametas masculinos, garantindo a fecundação, e posteriormente, garantindo que o feto não seja igualmente atacado pelo sistema. Inúmeras pesquisas com ratos 2, hamsters, etc, demonstram uma correlação entre abortos espontâneos e falha do organismo em por em ação mecanismos que barrem a atuação imunológica nos fetos. Alguns mecanismos e alterações fisiológicas que ocorrem durante a gravidez incluem:

 

Células T 3 (também fundamentais no combate a células cancerígenas):

 

“Regulatory T cells (Tregs) play crucial roles in both fetal and tumor development. We recently showed that immunosurveillance by pre-existing CD44high CD62Llow activated/memory Tregs (amTregs) specific for self-Ags protects emergent tumor cells in mice.”

“Thus, amTregs play a major role in protecting embryos in both naive and preimmune settings. This role and the ensuing therapeutic potential are further highlighted by showing that Treg stimulation, directly by low-dose IL-2 or indirectly by Fms-related tyrosine kinase 3 ligand, led to normal pregnancy rates in a spontaneous abortion-prone model.”

“Células T regulatórias (Tregs) possuem papeis cruciais no desenvolvimento de fetos e tumores. Recentemente demonstramos que vigilância imunológica por parte de CD44high CD62Llow  amTregs pré-existentes, específicas para auto-Ags protege (contra) células tumorais em ratos.”

“Desse modo, amTregs desempenham um papel importante na proteção de embriões em ambas as configurações “ingênuas” e pré-imunes. Este papel e o potencial terapêutico subsequente são posteriormente destacados, demonstrando que estímulos Treg, diretamente por uma dose baixa de IL-2 ou indiretamente por  tirosina quinase 3 ligante relacionadas a Fms , levaram a taxas normais de gravidez em modelos suscetíveis a abortos espontâneos”

 

-Células linfoides granuladas 4:

 

“Granulated lymphoid cells (CD2+, CD7+, CD38+, NKH1 +, CD3-, CD5-, CD4-, CD8-, CD25-) are prominent in human endometrial stroma in the late secretory phase of the menstrual cycle and in early pregnancy, and may play an important role in implantation and placentation.”

“Células linfoides granuladas são prominentes no estroma endometrial humano no fim da fase secretória do ciclo menstrual e no início da gestação, e podem executar um papel essencial na implantação e placentação.”

 

-Modificações majoritárias 5:

 

“Major differences in the maternal immune response to the fetus were observed in the placentomes and
in the interplacentomal regions of the pregnant sheep uterus. Firstly, fewer lymphocytes were
detected in the placentomes compared to the interplacentomal regions and to non-pregnant uterine
tissue (Lee, Gogolin-Ewens & Brandon, 1988). Secondly, a large population of CD45R+ granulated
lymphocytes was uniformly distributed in the interplacentomal uterine epithelium throughout
pregnancy but never in the syncytial layer of the placentomes. Thirdly, monoclonal antibodies
specific for the CD5 antigen consistently stained the endothelium of blood vessels within the
placentomes but never blood vessels in the interplacentomal areas. Finally, OLA class I antigens were
present on the interplacentomal uterine epithelial cells and on the maternal stromal cells, but no
staining of the trophoblast or syncytium was observed.”

“As principais diferenças na resposta imune maternal ao feto, nos placentônios e nas regiões interplacentomais do útero de ovelhas prenhes. Em primeiro lugar, um número reduzido de linfócitos foi detectado nas placentônios em comparação com as regiões interplacentomais e tecidos uterinos de não grávidas (Lee, Gogolin-Ewens & Brandon, 1988). Em segundo lugar, uma grande população de  linfócitos CD45R +estava uniformemente distribuída no epitélio uterino ao longo da gestação, mas nunca na camada sincicial das placentônios. Em terceiro lugar, os anticorpos monoclonais específicos para o antigênio CD5 consistentemente formaram nódoas no endotélio de vasos sanguíneos dentro do placentônios mas nunca nos vasos de áreas interplacentomais. Finalmente, os antigênios OLA classe I encontravam-se presente nas células epiteliais uterinas interplacentomais e nas células do estroma materno, mas nenhuma nódoa do trofoblasto ou sincício fora observada.”

 

 

Vimos que o aumento no nível de progesterona reduz a atividade da imunidade da gestante, principalmente nos primeiros meses de gestação. Mas tem ainda outro probleminha a se lidar: o aumento da progesterona também resulta em diminuição dos níveis de colesterol, substância essencial para o desenvolvimento do embrião… Logo, redução excessiva deste pode resultar em morte do bebê. Então, porque raios os níveis de progesterona aumentam, para abaixar a atividade imunológica e níveis de colesterol?!?!? Por favor, antes de alguém gritar “bad design” por aí, vejamos o abstrato do estudo publicado no The Quarterly Review of Biology (publicado em  Junho 2013), de Dorsa Amir e Daniel Fessler 6:

 

“Progesterone and cholesterol are both vital to pregnancy. Among other functions, progesterone downregulates inflammatory responses, allowing for maternal immune tolerance of the fetal allograft. Cholesterol a key component of cell membranes, is important in intracellular transport, cell signaling, nerve conduction, and metabolism Despite the importance of each substance in pregnancy, one exercises an antagonistic effect on the other, as periods of peak progesterone correspond with reductions in cholesterol availability…. This arrangement is understandable in light of the threat posed by pathogens early in pregnancy. Progesterone-induced immunomodulation entails increased vulnerability to infection, an acute problem in the first trimester, when fetal development is highly susceptible to insult. Many pathogens rely on cholesterol for cell entry, egress, and replication. Progesterone’s antagonistic effects on cholesterol thus partially compensate for the costs entailed by progesterone-induced immunomodulation. Among pathogens to which the host’s vulnerability is increased by progesterone’s effects, approximately 90% utilize cholesterol, and this is notably true of pathogens that pose a risk during pregnancy.”

“Progesterona e colesterol são ambos vitais durante a gravidez. Entre outras funções, o hormônio reduz respostas inflamatórias, permitindo a tolerância imunológica ao enxerto fetal. Colesterol, um componente chave de membrana celulares, é importante no transporte intracelular, sinalização celular, condução neural e metabolismo. Apesar de importância de cada substância, durante a gestação, uma exerce efeito antagonista no outro, pois períodos de pico da progesterona correlacionam com reduções na disponibilidade de colesterol… Este arranjo é compreensível à luz de ameaças impostas por patógenos no primórdio da gestação. Imuno-modulação induzida pela progesterona ocasiona aumentada vulnerabilidade a infecções, um problema agudo no primeiro trimestre, quando o desenvolvimento fetal é altamente suscetível a danos. Muitos patógenos se utilizam de colesterol para invadir e sair de células e para replicação. Antagonísticos efeitos da progesterona sobre o colesterol compensam parcialmente os custos derivados da imuno-modulação do mesmo. Entre patógenos cuja vulnerabilidade do hospedeiro (no caso, mulheres grávidas) amplia-se durante os efeitos da progesterona, aproximadamente 90% utilizam colesterol, e isto é notoriamente verídico com relação a patógenos que apresentam uma ameaça durante gestação.”

 

Está aí explicado o porquê daquela série de eventos causados pela progesterona. Reduzindo-se os níveis de colesterol (e síntese do mesmo por parte das células 7), auxilia grandemente em “fechar portas” para esses agentes invasores, e uma série de artigos e publicações vem demonstrando essa inter-relação agentes patogênicos-níveis de colesterol, como este artigo na Scientific American 8:

 

“The phosolipid molecules are not rigidly stuck in place within the cell membrane, as long as they keep the phosphate facing outwards and the tails inwards both they and the steroids can travel around the membrane. This means that some areas will gather clumps of cholesterol, known as lipid rafts, which play important roles in cell signalling, membrane shape, and of course, bacterial invasion. Many bacteria target these lipid rafts when looking for places to attach onto human cells, and they act as the first point of cellular invasion.”

“As moléculas de fosfolipídeo não estão rigidamente presas no lugar, dentro da membrana da célula, enquanto elas mantiverem o fosfato apontado para fora e a “cauda” para dentro, ambas elas e os esteroides podem viajar através da membrana. Isto significa que algumas áreas irão agregar aglomerados de colesterol, conhecidos como “jangadas” de lipídeo, que possuem papéis importantes na sinalização celular, formato da membrana e, é claro, invasão bacteriana. Muitas bactérias irão se focar nessas “jangadas” quando buscarem por lugares para se anexar dentro de células humanas, e elas acabam por funcionar como primeiro ponto de invasão celular.”

 

“Researchers found that limiting the amount of cholesterol in the mammalian cell membrane (by blocking the internal cholesterol synthesis pathway) led to far less effective invasion of bacteria and bacterial toxins.”

“Os pesquisadores descobriram que, limitando a quantidade de colesterol na membrana da células de mamíferos (obstruindo o processo intracelular de síntese de colesterol) levou a invasão muito menos eficaz de bactérias e toxinas bacterianas.” (Principalmente de bactérias da cólera, C. burnetii, Francisella tularensis, E. coli, Brucella, Mycobacterium, Rickettsia, etc.)

 

“The researchers suggest that as well as affecting bacterial cell attachment to the cell surface, the cholesterol may also be vital for the uptake of certain bacteria and their internal transport. It may therefore be possible that the cholesterol is not only important for helping bacteria enter the cells, but also for their further growth and development inside the host cell.”

“Pesquisadores sugerem que, assim como afetam a fixação de bactérias à superfície celular, o colesterol pode também ser vital para a nutrição de certas bactérias e seu transporte interno. Pode ser, portanto, possível que o colesterol seja não apenas importante para auxiliar as bactérias à entrarem nas células, como também para o seu subsequente crescimento e desenvolvimento dentro da célula hospedeira”

 

As células com redução no colesterol contendo 10 ou mais vacúolos com toxinas bacterianas somaram 9% do total, enquanto que células com alta concentração de colesterol somaram 80%. Ah, em homenagem aos amigos evolucionistas, eu não poderia deixar de apresentar este trecho interessante do artigo:

 

“Defects in the cholesterol synthesis pathway can increase the likelihood of the cell breaking down through apoptosis or due to oxidative stress.”

“Defeitos no processo de síntese do colesterol podem aumentar a tendência da célula de desintegrar-se (morrer) através de apoptose ou devido ao estresse oxidativo”

 

Ninguém pode negar mais um exemplo de complexidade irredutível aqui…

 

Conclusão

 

 

Eu não poderia deixar de citar a seguinte frase de um dos autores do artigo mencionado na referência 6:

 

“Cholesterol modulation appears to be exquisitely timed over the course of pregnancy, closely matching the shifting importance of combating pathogens and building fetal tissue.”

 

Ou seja, a modulação das taxas de colesterol demonstraram-se primorosamente cronometradas durante todo o curso da gravidez, atendendo finamente às essenciais demandas por proteção contra agentes patogênicos ao passo em que supre a crescente necessidade de colesterol para a construção do tecido fetal… Alguma coisa me diz que tais exigências vitais de precisão e regulação rigorosa de maneira alguma harmonizam com qualquer hipotético cenário de desenvolvimento randômico, cego, através de tentativas e erros, mutações, ao longo de milhões de anos…

 

 

Referências

 

 

1 Cervical Fluid: Understanding Its Importance For Fertility – Spence — Tue, 03/29/2011 <http://www.drspencepentland.com/blog/cervical-fluid-understanding-its-importance-fertility>

2 D A Clark, A Chaput and D Tutton Active suppression of host-vs-graft reaction in pregnant mice. VII. Spontaneous abortion of allogeneic CBA/J x DBA/2 fetuses in the uterus of CBA/J mice correlates with deficient non-T suppressor cell activity. The Journal of ImmunologyMarch 1, 1986 vol. 136 no. 5 1668-1675 (Abstrato AQUI)

3 Ting Chen, Guillaume Darrasse-Jèze, Anne-Sophie Bergot, Tristan Courau, Guillaume Churlaud, Karina Valdivia, Jack L. Strominger, Maria Grazia Ruocco, Gérard Chaouat and David Klatzmann Self-Specific Memory Regulatory T Cells Protect Embryos at Implantation in Mice August 2, 2013, doi: 10.4049/​jimmunol.1202413 (Abstrato AQUI)

4 A Ritson and J N Bulmer Isolation and functional studies of granulated lymphocytes in first trimester human decidua. Clin Exp Immunol. 1989 August; 77(2): 263–268. (PDF AQUI)

5 K. J. GOGOLIN-EWENS, C. S. LEE, W. R. MERCER & M. R. BRANDON Site-directed differences in the immune response to the fetus Immunology. 1989 February; 66(2): 312–317. (PDF AQUI)

6 Amir D, Fessler DM. Boots for Achilles: progesterone’s reduction of cholesterol is a second-order adaptationQ Rev Biol. 2013 Jun;88(2):97-116. (Abstrato AQUI)

7 James E. Metherall(§), Kathy Waugh and Huijuan Li Progesterone Inhibits Cholesterol Biosynthesis in Cultured Cells doi: 10.1074/jbc.271.5.2627 February 2, 1996 The Journal of Biological Chemistry, 271, 2627-2633. (Artigo AQUI)

8 S.E. Gould The bacteria that use cholesterol to get into cells. Scientific American, Jan 27, 2013 (Link AQUI)

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2 Comentários to “Fatos fascinantes durante a gestação”

  1. Meu anjo, muito bom texto, a vida é perfeita desde o começo…. isso não seria possível sem o poder de um Deus supremo….bjus

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